علاج المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم المتقدم: بالاشتراك مع 5-fluorouracil وحمض الفولينيك في المرضى الذين لم يتلقوا العلاج الكيميائي السابق لأمراض متقدمة ؛ وحيد في المرضى الذين فشلت علاجهم مع نظام 5-fluorouracil المعمول بها. يشار إرينوتيكان بالاشتراك مع ستوكسيماب لعلاج المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم المنتشر في التعبير عن مستقبلات لعامل نمو البشرة (EGFR)، KRAS، الذين لم يعاملوا من قبل من مرض المنتشر أو بعد فشل العلاج السامة للخلايا إرينوتيكان. يشار إلى Irinotecan في تركيبة مع 5-fluorouracil ، حمض الفولينيك و bevacizumab للخط الأول علاج المرضى الذين يعانون من سرطان النقيلي من القولون أو المستقيم. يشار إلى Irinotecan بالاشتراك مع capecitabine و bevacizumab أو بدونه للخط الأول العلاج في المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم المنتشر.
المقادير:
1 قارورة تحتوي على 40 ملغ ، 100 ملغ ، 150 ملغ ، 300 ملغ أو 500 ملغ من هيدروكلوريد irinotecan. التحضير يحتوي على السوربيتول.
العمل:
دواء مضاد للسرطان ، يثبط بشكل انتقائي نشاط الحمض النووي DNA topoisomerase ، وهو مشتق شبه اصطناعي من camptothecin. في معظم الأنسجة يتم استقلاب إلى SN-38، وهو مركب مع نشاط أعلى من إرينوتيكان بالمقارنة مع topoisomerase النقي الأول وجود النشاط السامة للخلايا أقوى ضد مجموعة متنوعة من خطوط الخلايا السرطانية من الفئران والإنسان. تثبيط DNA topoisomerase لي من قبل إرينوتيكان أو SN-38 يتسبب في تشكيل أقسام DNA واحدة الذين تقطعت بهم السبل، ومنع شوكة تكرار الحمض النووي والمسؤولة عن الخصائص السامة للخلايا من المخدرات. إن التأثير السام للخلايا يعتمد على الوقت والمحددة في المرحلة S. بالإضافة إلى التأثير المضاد للسرطان ، فإن الدواء يثبط الأسيتيل كولينستراز. يرتبط Irinotecan و SN-38 ببروتينات البلازما عند 65٪ و 95٪ على التوالي. تم تحديد مسارين استقلاليين ، يؤثر كل منهما على ما لا يقل عن 12٪ من جرعة الدواء التي يتم تناولها: التحلل بالمستحلبات الكربوكسيلية إلى المستقلب الفعال SN-38 ؛ عمليات الأكسدة التي تنطوي على انزيمات السيتوكروم P450 3A. يتم إفراز أكثر من 50٪ من الجرعة دون تغيير ، 33٪ منها في البراز حتى الصفراء و 22٪ في البول. متوسط T0,5 في الدم في المرحلة الأولى من نموذج ثلاث مراحل هي 12 دقيقة ، في المرحلة الثانية - 2.5 ساعة والمرحلة النهائية للتخلص هي 14.2 ساعة.
موانع الاستعمال:
فرط الحساسية الحادة ل irinotecan أو إلى أي من السواغات. مرض التهاب الأمعاء المزمن و / أو انسداد الأمعاء. تركيز البيليروبين أكثر من 3 مرات من ULN. فشل شديد في نخاع العظام. الحالة الوظيفية للمريض وفقًا لتصنيف منظمة الصحة العالمية> 2. يصاحب ذلك استخدام نبتة سانت جون. الحمل والرضاعة الطبيعية. موانع إضافية لاستخدام cetuximab ، bevacizumab أو capecitabine يمكن العثور عليها في المواد الإعلامية لهذه التحضيرات.
الاحتياطات:
يجب أن تدار المخدرات فقط في الإدارات المتخصصة في استخدام العلاج الكيميائي السامة وتحت إشراف طبيب مؤهل في استخدام العلاج الكيميائي المضاد للسرطان. نظرا لنوع وتواتر الأحداث السلبية، يجب أن يوصف إرينوتيكان فقط في الحالات التالية، بعد تقييم الفوائد المتوقعة ضد المخاطر المحتملة: في المرضى المعرضين للخطر، وخاصة في حالة درجة وظيفية 2 وفقا لتصنيف منظمة الصحة العالمية. في الحالات النادرة التي المرضى غير قادرين على الامتثال لتوصيات لمعالجة الآثار السلبية (الحاجة إلى مضاد الإسهال معالجة فورية وطويلة الأجل مرتبطة على شرب كميات كبيرة من السوائل عند وقوع تأخير الإسهال). في مثل هذه الحالات ، يوصى بوضع المرضى في المستشفى وتخضع للمراقبة الصارمة. يستخدم Irinotecan monotherapy عادة مرة واحدة يوميا لمدة 3 أسابيع ، ومع ذلك ، في المرضى الذين يحتاجون إلى مراقبة أكثر دقة أو معرضون بشكل خاص لخطر قلة العدلات الشديدة ، يمكن اعتبار جدول أسبوعي مرة واحدة. يجب إبلاغ المرضى بإمكانية الإصابة بالإسهال ، والتي قد تحدث بعد أكثر من 24 ساعة من تناول الدواء أو في أي وقت قبل بدء الدورة التدريبية التالية. يجب على المرضى إبلاغ الطبيب المعالج فورًا عن حدوث الإسهال وبدء العلاج المناسب فورًا. للمرضى الذين يعانون من زيادة خطر الإصابة بالإسهال هم: الأشخاص الذين يعانون من البطن العلاج الإشعاعي مسبق أو آلام الحوض، المرضى الذين يعانون من زيادة عدد خلايا الدم البيضاء قبل العلاج ابتداء، والمرضى في الوضع الوظيفي وفقا لمنظمة الصحة العالمية ≥2 والنساء.على الفور بعد وقوع الإسهال، وينبغي أن المرضى تبدأ شرب كميات كبيرة من المشروبات التي تحتوي على الشوارد وتطبيق مضاد الإسهال العلاج (وبيراميد جرعات عالية: الجرعة الأولى من 4 ملغ تليها 2 ملغ كل ساعة 2) يجب أن تستمر لمدة 12 ساعة بعد البراز السائل الماضي. لا تعدل الجرعة. لا ينبغي بأي حال من الأحوال أن تستخدم العلاج مضاد الإسهال لأكثر من 48 ساعة بسبب خطر العلوص الشللي، وأقل من 12 ساعة. لا تعطي وبيراميد قائي، حتى في المرضى الذين شهدت تأخر الإسهال خلال الدورات السابقة للعلاج مع irinotecan. في حالات الإسهال والعدلات الشديدة (عدلات العد <500 / مم)3) ، بالإضافة إلى العلاج المضاد للإسهال ، يتم استخدام المضادات الحيوية الاتقائية مع مجموعة واسعة من النشاط. يجب على المريض أن المستشفى ما يلي: الإسهال مصحوبا بالحمى والإسهال الشديد (من الضروري ترطيب الوريد)، والإسهال المتواصل خلال 48 ساعة من بدء العلاج وبيراميد في الجرعات العالية. في المرضى الذين يصابون بالإسهال الشديد ، ينصح بتقليل جرعة irinotecan في الدورات العلاجية اللاحقة. خلال العلاج مع irinotecan ينصح اختبار الدم الكامل الأسبوعية. يجب إبلاغ المرضى عن مخاطر قلة العدلات وأهمية الحمى. العدلات الحموية (درجة الحرارة> 38st.C والعدلات العد ≤1000 / مم3) يجب أن يعالج على الفور في المستشفى ، مع المضادات الحيوية عن طريق الوريد مع مجموعة واسعة من العمل. في المرضى الذين يعانون من ردود فعل سلبية دموية شديدة ، ينصح بالحد من الجرعة في دورات العلاج اللاحقة. في المرضى الذين يعانون من الإسهال الحاد ، هناك خطر متزايد من العدوى الدموية والسمية ، في هؤلاء المرضى يجب إجراء العد الكامل للدم. يجب إجراء اختبار لمعلمات وظائف الكبد قبل بدء العلاج وقبل كل دورة علاج لاحقة. في المرضى الذين يعانون من البيليروبين 1.5-3 مرات أكثر من GGN ، ينبغي إجراء العد الكامل للدم أسبوعياً ، لأن تخليص irinotecan في هؤلاء المرضى ينخفض (خطر الضرر المكونة للدم). قبل كل إدارة irinotecan ، يوصى بإعطاء دواء مضاد للقيء. يجب على المرضى الذين يعانون من القيء وتأخر الإسهال دخول المستشفى على الفور. في حالات متلازمة ال cholinergic الحاد ، ينبغي أن تدار كبريتات الأتروبين (0.25 ملغ تحت الجلد) ما لم يكن هناك موانع. استخدام بحذر في المرضى الذين يعانون من الربو. في المرضى الذين يعانون من متلازمة الشولينولجي الحاد والشديد ، ينصح باستخدام العلاج الوقائي مع كبريتات الأتروبين خلال جرعات لاحقة من irinotecan. المرضى الذين يعانون من عوامل الخطر لتطوير مرض الرئة الخلالي (استخدام الأدوية السمية الرئوية ، العلاج الإشعاعي وعوامل تحفيز مستعمرة) ينبغي رصدها عن كثب لأعراض تنفسية قبل وأثناء العلاج مع irinotecan. بسبب ارتفاع معدل انتشار الاختلال البيولوجي في المرضى المسنين ، وخاصة وظائف الكبد ، ينبغي توخي الحذر عند اختيار جرعة الدواء. يجب عدم معالجة المرضى الذين يعانون من انسداد الأمعاء مع irinotecan قبل أن ينحسر الانسداد. لم يتم إجراء أي دراسات على المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى. إذا تم إعطاء عقار irinotecan بجرعة 20 ملغم / مل للمرضى الذين يتمتعون متماثلي الزيجوت بتعدد الأشكال UGT1A1 * 28 ، فيجب استخدام جرعة البدء المعتادة. ومع ذلك ، وبسبب العلاقة بين النمط الجيني والسمية الدموية ، يجب مراقبة هؤلاء المرضى بعناية من أجل إجراء تغييرات في الدم. في المرضى الذين يعانون من سمية الدم غير مقبول خلال العلاج السابق ، ينبغي النظر في تخفيض الجرعة. من غير المعروف بالضبط كم يجب تقليل الجرعة في هذه المجموعة من المرضى ، ولكن يجب تحديد تعديلات الجرعة الإضافية على أساس التحمل الفردي. نظرا لمحتوى السوربيتول ، لا ينبغي استخدام التحضير لعدم تحمل الفركتوز الخلقي. يجب تجنب استخدام ما يصاحب ذلك من irinotecan مع مثبطات قوية أو محرضات CYP3A4. لا ينبغي أن تستخدم Irinotecan في الأطفال.
الحمل والرضاعة:
هو بطلان التحضير في فترة الحمل والرضاعة الطبيعية.يجب على النساء من إمكانية الإنجاب والرجال استخدام وسائل منع الحمل أثناء العلاج ولمدة 3 أشهر على الأقل بعد الانتهاء.
الآثار الجانبية:
شائعة جدا: كانت الثعلبة عابرة، حمى دون العدوى ودون العدلات الشديدة (وحيد)، والإسهال الشديد والغثيان والقيء والشديد (وحيد في المرضى الذين عولجوا przeciwwymiotnie)، وزيادة عابرة في AST، ALT، الفوسفاتيز القلوية أو البيليروبين دون تقدم الانبثاث الكبد (العلاج المركب)، قلة العدلات، وفقر الدم، والالتهابات (وحدها)، قلة الصفيحات (في الجمع بين العلاج). في كثير من الأحيان الجفاف الناجم عن الإسهال والتقيؤ، ومتلازمة كوليني الحادة، والغثيان الشديد والقيء خلال فترة العلاج المركب، والإمساك المرتبطة باستخدام إرينوتيكان ووبيراميد وحدها - عابر خفيفة الى ارتفاعات معتدلة من الترانساميناسات مصل الدم، الفوسفاتيز القلوية، أو البيليروبين (بدون تطور ورم خبيث الكبد) وعابرة خفيفة الى زيادة معتدلة في مصل الكرياتينين، والحمى، وقلة العدلات الشديدة والالتهابات المرتبطة العدلات الشديدة (وحدها في 2 الحالات أثبتت قاتلة، خلال الجمع بين العلاج في 1 وفاة المريض يحدث)، إما وحدها - الصفيحات. المألوف: الفشل الكلوي، نقص ضغط الدم أو فشل القلب والأوعية الدموية في المرضى الذين يعانون من تسمم الدم، وأمراض الحساسية خفيفة، والتهاب رئوي والتهاب رئوي مع ارتشاحات رئوية (ذكر الأعراض في وقت مبكر كما ضيق في التنفس) في المرضى الذين يعانون من الجفاف المرتبطة بالإسهال و(أو ) القيء - الفشل الكلوي، نقص ضغط الدم أو فشل القلب، الدورة الدموية، وانسداد معوي، النزيف المعوي، ردود فعل الجلد خفيفة، وردود الفعل خفيفة في موقع الحقن، عن حالات علاج التهاب القولون الغشائي الكاذب. نادر: تحسسي أو تأقاني ارتفاع ضغط الدم أثناء أو بعد إدارة التسريب، التهاب القولون (بما في ذلك الأعور، والتهاب القولون التقرحي أو نقص تروية)، انثقاب الأمعاء، التهاب أعراض أو أعراض البنكرياس، وفقدان الشهية، وآلام في البطن، التهاب المعدة و تقلصات المعوية، مذل، نقص بوتاسيوم الدم، نقص صوديوم الدم. اضطرابات الكلام جدا نادرا عابرة خلال ضخ، وزيادة الأميليز و (أو) الليباز في الجمع بين العلاج - حالة نقص الصفيحات الدموية الطرفية إلى وجود أجسام مضادة المضادة للصفيحات. في كثير من الأحيان لاحظوا متلازمة كوليني حادة - كانت الأعراض الرئيسية: الإسهال في وقت مبكر، آلام في البطن، التهاب الملتحمة، والأنف الازدحام، وانخفاض ضغط الدم، توسع الأوعية، والتعرق والرعشة، والشعور بالضيق، والدوخة، وعدم وضوح الرؤية، تقبض الحدقة، دموع، زيادة إفراز اللعاب أثناء تناول الطعام أو خلال 24 ساعة بعد التسريب irinotecan. كان الوهن الشديد في أقل من 10٪ من المرضى خلال حيد وفي 6.2٪ من المرضى الذين يتلقون العلاج المركب (لم يثبت بشكل لا لبس فيه وجود علاقة سببية مع استخدام إرينوتيكان). في حالة العلاج جنبا إلى جنب مع ستوكسيماب تم الإبلاغ عن الآثار الجانبية أكثر من هذا الدواء (مثل حب الشباب الطفح 88٪). لردود الفعل السلبية في التعامل مع المرضى كابسيتابين بالاشتراك مع إرينوتيكان بالإضافة لوحظ خلال حيد كابسيتابين (أو ذكرت بشكل متكرر أكثر مع كابسيتابين وحدها) هي شائعة جدا - تجلط الدم / الانسداد. مشترك - فرط الحساسية، نقص تروية عضلة القلب / احتشاء عضلة القلب، والعدلات الحموي. للأحداث السلبية الصف 3 و 4 وصفها في التعامل مع المرضى كابسيتابين بالاشتراك مع إرينوتيكان وبيفاسيزوماب بالإضافة إلى تلك التي لوحظت مع وحيد بيفاسيزوماب أو ذكرت بشكل متكرر أكثر مما كانت عليه في حيد كابسيتابين تشمل: قلة العدلات، الجلطة / الانسداد، ارتفاع ضغط الدم وعضلة القلب نقص التروية / احتشاء احتشاء عضلة القلب. في وقت مبكر وتأخر والإسهال، والعدلات الشديدة ويحتمل أن تكون مقاومة للحرارة، والغثيان و (أو) التقيؤ وصعوبة في التنفس وأعراض التسمم الحد من جرعة وردود الفعل السلبية الخطيرة التي تتطلب عناية طبية فورية.
الجرعة:
فقط في البالغين. يجب أن يندمج محلول التخفيف في الوريد المحيطي أو المركزي.وحيد (في المرضى الذين عولجوا سابقا): الجرعة الموصى بها هي 350 ملغم / م2 الكمبيوتر.كل 3 أسابيع ، عن طريق الحقن في الوريد على مدى 30-90 دقيقة.العلاج المختلط (في المرضى الذين لم يعالجوا سابقا): irinotecan مع 5 FU / FA في نظام كل 2 أسابيع - 180 ملغ / م2 الكمبيوتر. irinotecan مرة كل 2 أسابيع كما التسريب في الوريد لمدة 30-90 دقيقة ، تليها ضخ FA و 5 FU. تم العثور على الجرعة وطريقة إعطاء cetuximab يصاحب ذلك في ملخص خصائص المنتج (SmPC). عادة ، يتم استخدام نفس جرعة من irinotecan كما في الدورات الأخيرة من نظام العلاج في وقت سابق يحتوي على irinotecan. لا يمكن إعطاء Irinotecan في وقت سابق من 1 ساعة بعد الانتهاء من ضخ cytuximab. يتم تضمين الجرعة وطريقة إعطاء bevacizumab تدار في SPC. وترد أدناه الجرعة وطريقة إعطاء capecitabine يصاحب و SmPC. تؤكد البيانات المأخوذة من تجربة المرحلة الثالثة المعشاة ذات الشواهد على ملاءمة استخدام capecitabine بجرعة أولية قدرها 1000 مجم / م2 الكمبيوتر. لمدة 2 أسابيع في دورات لمدة ثلاثة أسابيع في تركيبة مع irinotecan ، لعلاج الخط الأول من المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم المنتشر. تدعم البيانات المأخوذة من التحليل العابر للدراسة في المرحلة الثانية من الدراسة متعددة المراكز والمعشاة ذات الشواهد استخدام الكابتسيدابين بجرعة البدء 800 ميلي غرام في المتر2 الكمبيوتر. لمدة أسبوعين في دورات كل 3 أسابيع ، بالاشتراك مع irinotecan و bevacizumab ، لعلاج الخط الأول من المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم المنتشر.تعديلات الجرعة. ويمكن إعطاء صياغة للحد من خطورة الآثار الجانبية لدرجة 0 أو 1 وفقا لNCI-CTC وحل كامل من الإسهال، ويرتبط مع العلاج. في بداية الدورة المقبلة من جرعة علاج إرينوتيكان، وإذا كان ذلك مناسبا، 5FU ينبغي خفض، اعتمادا على ردود الفعل السلبية أخطر التي وقعت خلال الدورة السابقة من العلاج. يجب أن يتم تأخير العلاج من أسبوع إلى أسبوعين من أجل علاج الآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج. جرعة إرينوتيكان و (أو) يجب أن يتم تخفيض 5-FU بنسبة 15-20٪ في حالة: سمية دموية (الصف 4 العدلات، وحمى قلة العدلات / العدلات الصف 4/3 والصف 4/2 حمى، نقص الصفيحات والكريات البيض الصف 4) أو سمية غير الدموية - الصف 3-4. مراقبة المعلومات على تعديل جرعة من ستوكسيماب يدار بالاشتراك مع إرينوتيكان، وبيفاسيزوماب يدار بالاشتراك مع إرينوتيكان / 5-FU / FA الواردة في SPC. إذا تم استخدام العلاج المركب مع capecitabine في المرضى ≥65 سنة ، فمن المستحسن للحد من جرعة البدء من capecitabine إلى 800 ملغم / م2 الكمبيوتر ، تدار مرتين في اليوم. يجب أن يستمر العلاج مع irinotecan حتى تطور موضوعي للمرض أو سمية لا تطاق.مجموعات خاصة من المرضى. يمكن للمرضى ≤2 المعلمة الوظيفية تحديد جرعة البداية من إرينوتيكان أن يكون تركيز البيليروبين في الدم (تصل إلى 3 أضعاف ULN). في هؤلاء المرضى مع فرط بيليروبين الدم والبروثرومبين الوقت> 50٪ من تطهير إرينوتيكان ينخفض وبالتالي من خطر سمية دموية زيادة. لذلك ، في هؤلاء المرضى ، ينبغي إجراء تعداد الدم الكامل مرة واحدة في الأسبوع. في المرضى الذين يعانون من البيليروبين تصل إلى 1.5 مرة GGN ، الجرعة الموصى بها من irinotecan هو 350 ملغم / م2 الكمبيوتر؛ في المرضى الذين تكون مستويات البيليروبين لديهم أعلى بـ 1.5 إلى 3 مرات من GGN ، الجرعة الموصى بها من irinotecan هي 200 mg / m2 الكمبيوتر. لا ينبغي أن تستخدم Irinotecan في المرضى الذين يعانون من البيليروبين ما يصاحب ذلك> GGN 3 أضعاف. لا توجد بيانات في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي تعامل مع irinotecan في الجمع بين العلاج الكيميائي. لا ينصح استخدام irinotecan في المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى بسبب عدم وجود اختبار. يجب معايرة المرضى المسنين بعناية وإخضاعهم للمراقبة الدقيقة.