علاج المرضى البالغين المصابين بسرطان القولون والمستقيم المنتشر (CRC)، التي سبق علاجها أو لم تفكر في استخدام أي وسيلة أخرى متاحة للعلاج، أي. العلاج الكيميائي على أساس Fluoropyrimidine، والمعاملة مع مضاد للVEGF مع المخدرات أو الأجسام المضادة لمكافحة EGFR. علاج المرضى البالغين المصابين بأورام الغير قطوعة أو النقيلي انسجة الجهاز الهضمي (GIST) من المرضى الذين عانوا من التقدم أو التعصب لمعالجة مسبقة مع إيماتينب والسونيتينيب sunitinib.
المقادير:
1 جدول POWL. يحتوي على 40 ملغ regorafenib. 1 جرعة يومية (160 ملغ) تضم 2،427 مليمول (أو 55.8 ملغ) والصوديوم 1.68 ملغ من الليسيثين (المشتقة من فول الصويا).
العمل:
دواء مضاد للسرطان ، مثبط بروتين كيناز. REGORAFENIB منعت بقوة أكثر بروتين كيناز، بما في ذلك تحركات المشاركين في الأوعية الدموية السرطانية (VEGFR1، -2، -3، TIE2)، وتكون الأورام (كيت، RET، RAF-1، B-RAF، BRAFV600E) والانتماء للالمكروية الورم (PDGFR، FGFR ). في الدراسات قبل السريرية أثبتت REGORAFENIB النشاط انتيتومور قوية في طائفة واسعة من النماذج السرطان، بما في ذلك نماذج من سرطان القولون. ويشمل هذا النشاط كل من الآثار المضادة للعوز ومضادة للتكاثر من regorafenib. بالإضافة إلى ذلك ، في ظل الظروففي الجسم الحي يحتوي regorafenib على خصائص مضادة للانتقال. المستقلبات البشرية الرئيسية (M-2 و M-5) في النماذجفي المختبر وفي الجسم الحي كانت مماثلة في فعالية ل regorafenib وحدها. يصل ريفورافينيب إلى متوسط تركيز البلازما الذروة بعد 3-4 ساعات تقريبًا من تناوله عن طريق الفم. كان regorafenibu التركيز والمستقلب الرئيسي لها (M-2 و M-5) أعظم التالية إدارة (ضوء) إفطار منخفض الدهون لوجبة الإفطار مقارنة مع نسبة عالية من الدهون أو دولة صام. مستوى ملزم من regorafenibفي المختبر مع بروتينات البلازما عالية (99.5 ٪). درجة M-2 و M-5 ملزمةفي المختبر مع البروتينات أعلى (99.8 ٪ و 99.95 ٪ على التوالي). الأيض M-2 و M-5 هي ركائز ضعف الأيض-بروتين سكري P M-5 هو الركيزة الفقيرة لBCRP. يتم استقلاب REGORAFENIB أساسا في الكبد عن طريق عملية التمثيل الغذائي التأكسدي عبر CYP3A4، فضلا عن اقتران غلوكوروني بوساطة UGT1A9. الأيضات الرئيسية - M-2 (N-أكسيد)، وM-5 (N-أكسيد وN-demethyl) - تنشط دواء ويكون تركيز مماثل لREGORAFENIB في حالة مستقرة. يتم استقلاب M-2 مزيدا من التمثيل الغذائي للأكسدة عن طريق CYP3A4، فضلا عن اقتران غلوكوروني بوساطة UGT1A9. ربما يتم تخفيض تركيز نواتج الأيض أو أنها قد تكون تحلل في الجهاز الهضمي المسالك النباتات البكتيرية، والتي تمكن استيعاب من المادة الفعالة اللامقترن وعناصره (تداول المعوي الكبدي). بعد تناوله عن طريق الفم ، متوسط T.0,5 regorafenib ومستقلبه M-2 في البلازما حوالي 20-30 ساعة0,5 مستقلب M-5 حوالي 60 ساعة (تتراوح بين 40-100 ساعة). تقريبا. يفرز 71٪ من الجرعة في البراز (47٪ من المواد انطلاق، 24٪ كما الأيض)، وحوالي 19٪ من الجرعة - في البول كما glucuronides. إفراز البول من الجلوكورونيدات يتناقص أقل من 10 ٪ في حالة مستقرة.
موانع الاستعمال:
فرط الحساسية للمادة الفعالة أو لأي من السواغات.
الاحتياطات:
قبل العلاج فمن المستحسن أن اختبارات وظائف الكبد (ALT، AST والبيليروبين) وعن كثب مراقبة (على الأقل مرة كل أسبوعين.) وخلال الأشهر الأولى 2. العلاج. ثم ، يجب أن يستمر الرصد الدوري مرة واحدة على الأقل في الشهر وفي حالة المؤشرات السريرية. قد يعاني المرضى الذين يعانون من متلازمة جيلبرت من فرط بيليروبين الدم الخفيف وغير المباشر (المرتبطة بالبيليروبين غير المقترن). في المرضى الذين يعانون من تدهور اختبارات وظائف الكبد اعتبرت أن تكون ذات صلة مع العلاج (أي إذا كان هناك أي دليل على أي سبب آخر، مثل الكوليسترول وأمراض خارج الكبد أو مرض التدريجي) لمراقبة تعديل جرعة والملاحظات التي أبديت في "الجرعة". ينصح المراقبة عن كثب للسلامة في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي معتدل أو معتدل.لا ينصح بالاستعمال في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي حاد (Child-Pugh Class C) - دراسات. كان المرضى الذين يعانون من أورام KRAS إيجابية تحسن كبير في PFS ، لوحظ تأثير أصغر عدديا لنظام التشغيل. نظرا لسمية الكبيرة المرتبطة مع العلاج فمن المستحسن أن الأطباء والمرضى قبل وصف regorafenibu مع KRAS الأورام متحولة بعناية تقييم نسبة المخاطر فائدة. نظرا لخطر النزيف، يجب مراقبة تعداد الدم والمعلمات التخثر في المرضى الذين يعانون من الأمراض التي تهيئ لنزيف وفي التعامل مع المرضى مضادات التخثر (مثل الوارفارين وفينوبروكومون) أو الأدوية الأخرى التي تزيد من خطر النزيف. في حالة حدوث نزيف خطير يتطلب التدخل الطبي العاجل ، يجب النظر في التوقف الدائم عن التحضير. وارتبط استخدام الدواء مع زيادة حدوث نقص تروية واحتشاء عضلة القلب. المرضى الذين يعانون من الذبحة الصدرية غير المستقرة، أو الذبحة الصدرية بداية جديدة (في غضون 3 أشهر. من بدء العلاج)، واحتشاء عضلة القلب مؤخرا (في غضون 6 أشهر. من العلاج ابتداء) والمرضى الذين يعانون من قصور في القلب من الصف 2 أو أعلى NYHA تم استبعادهم من التجارب السريرية. يجب مراقبة المرضى الذين لديهم تاريخ من مرض نقص تروية القلب لأعراض وعلامات سريرية من نقص تروية عضلة القلب. في المرضى الذين لديهم نقص تروية عضلة القلب و / أو نوبة قلبية ، فمن المستحسن التوقف عن تناول الدواء حتى تختفي الأعراض. يجب أن يستند قرار إعادة بدء العلاج مع التحضير إلى دراسة متأنية للمزايا والمخاطر المحتملة لمريض معين. إذا استمرت الأعراض ، يجب التوقف عن التحضير بشكل دائم. وينصح المرضى الذين لديهم متلازمة اعتلال الدماغ الخلفي القابل للانعكاس (PRES) لوقف العلاج وعلاج ارتفاع ضغط الدم والرعاية الداعمة لأعراض أخرى. في المرضى الذين يصابون بانثقاب الجهاز الهضمي أو ناسور ، فمن المستحسن التوقف عن العلاج مع التحضير. يجب مراقبة ضغط الدم قبل بدء العلاج. من المستحسن السيطرة على ضغط الدم وعلاج ارتفاع ضغط الدم وفقا للممارسة الطبية القياسية. في حالة ارتفاع ضغط الدم الحاد أو المستمر ، على الرغم من الإدارة الطبية المناسبة ، يجب إيقاف العلاج مؤقتًا و / أو تقليله وفقًا لتقدير الطبيب. في حالة أزمة ارتفاع ضغط الدم ، ينبغي وقف العلاج. يمكن للأدوية ذات الخواص المضادة للتكوُّن أن تثبط أو تتداخل مع التئام الجروح - يُنصح المرضى الذين يخضعون لعمليات جراحية كبرى بالتوقف مؤقتًا عن العلاج بالمنتج. ينبغي أن يستند قرار استئناف العلاج بعد التدخل الجراحي الكبير على التقييم السريري لصحة التئام الجروح. في سياق العلاج ينبغي أن تستخدم مع التدابير الرامية إلى الوقاية من متلازمة اليد والقدم (HFSR)، والتي تشمل تجنب استخدام zrogowaceń وجورب والقفازات، ومنع الظلم على باطن القدمين واليدين. HFSR يمكن علاج القرنية الكريمات (مثل الكريمات التي تحتوي على اليوريا وحمض الصفصاف أو حمض هيدروكسي، وتستخدم لماما، إلا أن المنطقة المصابة)، والمرطبات (المستخدمة تحرري) لعلاج الأعراض. وينبغي النظر في تخفيض الجرعة و / أو التوقف المؤقت ، وفي حالات شديدة أو دائمة ، التوقف الدائم. وارتبط العلاج مع زيادة في حدوث تشوهات بالكهرباء (بما في ذلك نقص فوسفات الدم، نقص كلس الدم، نقص صوديوم الدم ونقص بوتاسيوم الدم) والتمثيل الغذائي (بما في ذلك زيادة في نشاط الغدة الدرقية هرمون تحفيز، والليباز والأميليز). هذه الاضطرابات عادة ما تكون خفيفة أو معتدلة ، ولا ترتبط بالأعراض السريرية وعادة لا تتطلب التوقف أو الحد من الجرعة. فمن المستحسن لمراقبة القياسات البيوكيميائية والتمثيل الغذائي خلال فترة العلاج مع، وإذا لزم الأمر تنفيذ العلاج الاستبدالي المناسبة وفقا للممارسة السريرية القياسية. في حالة الاضطرابات الكبيرة المستمرة أو المتكررة ، يجب الأخذ بعين الاعتبار تخفيض الجرعة أو التوقف أو التوقف الدائم. استخدام التحضير لدى الأطفال والمراهقين في سرطان القولون النقيلي ليست مناسبة. سلامة وفعالية regorafenibu في الأورام اللحمية المعوية (GIST) في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 18 عاما.1 جرعة يومية (160 ملغ) تضم 2،427 مليمول (أو 55.8 ملغ)، يجب أن تؤخذ بعين الاعتبار من قبل الصوديوم الغذائي الصوديوم التي تسيطر عليها. يحتوي المنتج على ليسيثين الصويا.
الحمل والرضاعة:
استنادا إلى آلية العمل ، فمن المفترض أن ريكورافينيب تدار أثناء الحمل يسبب ضرر الجنين. يجب عدم استخدامه أثناء الحمل ما لم يكن ضروريًا بشكل واضح ، وقد تم النظر بعناية في فوائد الأم ومخاطر الجنين. يجب على النساء في سن الإنجاب والرجال استخدام وسائل منع الحمل الفعالة خلال فترة العلاج وحتى 8 أسابيع بعد الانتهاء منها. ليس من المعروف ما إذا كان يتم إفراز ريكافورايب أو مستقلباته في حليب الإنسان. لا يمكن استبعاد وجود خطر على الرضاعة الطبيعية. Regorafenib قد يضعف نمو وتطور الرضع. يجب التوقف عن الرضاعة الطبيعية أثناء العلاج. لا توجد بيانات حول آثار الدواء على الخصوبة البشرية. نتائج الدراسات على الحيوانات تشير إلى أن ريكورافينيب يمكن أن تؤثر سلبا على خصوبة الذكور والإناث.
الآثار الجانبية:
عدوى شائعة جدا (31٪، وخاصة التهاب المسالك البولية، التهاب البلعوم الأنفي، والالتهابات الفطرية في الأغشية المخاطية والنظامية)، قلة الصفيحات، فقر الدم، وقلة الشهية وتناول الطعام، والصداع، نزيف (19.3٪) وارتفاع ضغط الدم (30.4٪)، خلل النطق، والإسهال، والتهاب الفم والقيء والغثيان وفرط بيليروبين الدم، متلازمة اليد والقدم - erythrodysesthesia الراحي الأخمصي، (45.2٪)، والطفح الجلدي، وثعلبة، والوهن / التعب، والألم، والحمى، والتهاب الأغشية المخاطية ، وفقدان الوزن. في كثير من الأحيان، نقص الكريات البيض، الغدة الدرقية، نقص بوتاسيوم الدم، نقص فوسفات الدم، نقص كلس الدم، نقص صوديوم الدم، نقص مغنيزيوم الدم، فرط حمض يوريك الدم، ورعاش، ضعف الذوق، وجفاف الفم، والمعدي ارتداد المرض، التهاب المعدة والأمعاء، وزيادة الترانساميناسات، وجفاف الجلد، والطفح الجلدي، التقشير، وصلابة العضلات الهيكلية ، بروتينية ، زيادة الأميليز ، زيادة الليباز ، غير طبيعية INR. فرط الحساسية المألوف، واحتشاء عضلة القلب، ونقص تروية عضلة القلب، أزمة ارتفاع ضغط الدم، انثقاب الأمعاء، ناسور الجهاز الهضمي، تلف الكبد الحاد، واضطرابات الأظافر، حمامى متعددة الأشكال. نادر: ورم شائكي متقرن / سرطان الخلايا الحرشفية، بريه (بريه)، متلازمة ستيفن جونسون، سمية البشرة انحلال البشرة انحلال.
الجرعة:
شفويا. البالغين. يجب أن يشرع الإعداد فقط من قبل الأطباء ذوي الخبرة في إدارة الأدوية المضادة للسرطان. الجرعة الموصى بها هي 160 ملغ (4 أقراص 40 ملغ) مرة واحدة في اليوم لمدة ثلاثة أسابيع ، تليها أسبوع واحد دون تناول الدواء. تسمى فترة الأسابيع الأربعة هذه دورة العلاج. إذا نسيت عن جرعة ما ، خذها حالما تتذكرها. يجب ألا تتناول جرعتين في اليوم نفسه للتعويض عن جرعة منسية. إذا حدث القيء بعد إعطاء ريكورافينيب ، يجب على المريض عدم أخذ أقراص إضافية. يجب الاستمرار في العلاج طالما لوحظت فوائد العلاج أو حتى تحدث سمية غير مقبولة. تم استبعاد المرضى الذين يعانون من حالة الأداء (PS) 2 أو أعلى من التجارب السريرية. البيانات المتاحة على المرضى الذين يعانون من PS ≥ 2 محدودة.تعديل الجرعة. استنادًا إلى حالة سلامة المريض الفردي والقدرة على تحمل العلاج ، قد تحتاج إلى التوقف عن العلاج و / أو تقليل الجرعة. يجب إجراء تعديلات الجرعة تدريجيا بعد 40 مجم (1 جدول). أقل جرعة يومية موصى بها هي 80 ملغ. أكبر جرعة يومية هي 160 ملغ.تعديلات الجرعة الموصى بها والإجراءات التي يتعين اتخاذها في حالة حدوث متلازمة القدم اليد (HFSR). درجة 1 من شدة سمية الجلد - الحفاظ على جرعة الدواء واتخاذ تخفيف الأعراض على الفور.2. درجة سمية الجلد1. يكون هناك تغيير - للحد من جرعة من 40 ملغ وتأخذ علاج الأعراض الفورية، في حالة عدم وجود تحسن على الرغم من تخفيض جرعة، التوقف عن 7 أيام على الأقل إلى حل سمية إلى الصف 0-1، لزيادة الجرعة المسموح بها وفقا لتقدير الطبيب المشغل. أي تحسن خلال سبعة أيام أو تغيير التكرار الثاني - التوقف عن العلاج العزم على درجة سمية 0-1، واستئناف خفضت جرعة العلاج إلى 40 ملغ، لزيادة الجرعة المسموح بها وفقا لتقدير الطبيب المعالج. 3.حدوث التغييرات - التوقف عن العلاج حتى تسوية السمية إلى الصف 0-1 ، استئناف العلاج ، يجب تخفيض الجرعة بنسبة 40 ملغ ، وزيادة الجرعات المعاد مقبولة حسب تقدير الطبيب المعالج ؛ 4. حدوث التغييرات - التوقف عن المعاملة الدائمة مع التحضير.3. شدة سمية الجلد1. هناك تغيير - تتخذ على الفور علاج الأعراض عن العلاج لمدة سبعة أيام على الأقل حتى تختفي الأعراض الصف 0-1 السمية للاستئناف جرعة العلاج خفضت إلى 40 ملغ، لزيادة الجرعة المسموح بها وفقا لتقدير الطبيب المعالج. 2. حدوث التغييرات - على الفور أخذ علاج الأعراض ، ووقف العلاج لمدة لا تقل عن 7 أيام حتى تسوية السمية إلى درجة 0-1 ، ينبغي خفض استئناف جرعة العلاج من المخدرات بنسبة 40 ملغ. 3. حدوث التغييرات - وقف العلاج الدائم مع التحضير.الإجراء الموصى به لاتخاذ التعديلات والجرعة في حالة اختبارات وظائف الكبد غير طبيعية المتعلقة بالدواء. زيادة ALT و / أو نشاط AST ≤ 5 مرات ULN (الحد الأقصى للصف 2) - مواصلة العلاج مع المنتج ، ومراقبة وظائف الكبد كل أسبوع لعودة الترانساميناس إلى <3 مرات ULN (الدرجة 1) أو إلى خط الأساس.زيادة في ALT و / أو AST> 5 مرات ULN إلى ≤ 20 مرة ULN (درجة 3)1. حدوث التغيير - لوقف العلاج مع رصد مستويات الألانين الأسبوعية العودة إلى <3 مرات ULN وخط الأساس إذا كانت الفوائد المحتملة تفوق خطر تسمم الكبد، والعلاج إعادة بدء، مما يقلل من الجرعة إلى 40 ملغ كل أسبوع، والشاشة الكبد لمدة لا تقل عن 4 أسابيع. إعادة حدوث التغييرات - وقف العلاج الدائم مع التحضير.زيادة ALT و / أو AST> 20 مرة ULN (الدرجة 4) - التوقف عن العلاج الدائم مع التحضير.زيادة ALT و / أو AST> 3 مرات ULN (الدرجة 2 أو أعلى) مع البيليروبين المصاحب> 2 أضعاف GGN - وقف العلاج بشكل دائم مع الرصد الأسبوعي وظائف الكبد لتخفيف أو العودة إلى استثناء خط الأساس: المرضى الذين يعانون من متلازمة جيلبرت الذين ينبغي أن يعامل زيادة مستويات الألانين وفقا للتعليمات المذكورة أعلاه مع الزيادة الملحوظة الواردة في ALT و (أو) AST. لا حاجة لتعديل الجرعة عند المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي معتدل. في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي معتدل وشديد (Child-Pugh B و C) ، يوصى بمراقبة دقيقة. لا ينصح باستخدامه في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي حاد (Child-Pugh C). لا حاجة لتعديل الجرعة عند مرضى القصور الكلوي الخفيف أو المعتدل. لا توجد بيانات سريرية عن مرضى القصور الكلوي الحاد (eGFR <30 مل / دقيقة / 1.73 م2). لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في التعرض ، والسلامة أو فعالية في المرضى المسنين (من 65 سنة من العمر) وفي المرضى الأصغر سنا. لا يوجد تعديل للجرعة على أساس العرق. البيانات عن استخدام regorafenib في المرضى السود محدودة. يجب أن يؤخذ المنتج في نفس الوقت كل يوم. يجب ابتلاع أقراص كاملة مع شراب من الماء بعد وجبة خفيفة تحتوي على أقل من 30 ٪ من الدهون. يمكن أن تشمل المثالي ضوء (قليل الدسم) الغذاء جزء واحد من منشورات (حوالي 30 غراما)، 1 كوب من الحليب الخالي من الدسم، 1 توست مع مربى، 1 كوب من عصير التفاح و 1 كوب من القهوة أو الشاي (520 سعرة حرارية، 2 غرام من الدهون).