علاج البالغين سابقة التجهيز ALK بفيروس (إعادة ترتيب الجينات موجودة في كيناز سرطان الغدد الليمفاوية كشمية)، صغيرة خلية سرطان الرئة (NSCLC ALK إيجابية).
المقادير:
1 كبسولات الصلب تحتوي على 200 ملغ كريزوتينييب.
العمل:
جزيء صغير هو مثبط انتقائي لمستقبلات التيروزين كيناز ALK (RTK) ومشتقاته أنكجنيك (أي تنصهر ALK والطفرات اختيار ALK) وRTK مثبط لنمو خلايا الكبد مستقبلات عامل. يظهر Kryzotynib تثبيط يعتمد تركيز النشاط كيناز ALK وج-اجتمع في فحوصات الكيمياء الحيوية ويمنع الفسفرة والظواهر التضمين تعتمد تحركات في المقايسات الخلوية. Kryzotynib يحمل النشاط المثبطة قوية وانتقائية على النمو وإحداث موت الخلايا المبرمج في خطوط الخلايا السرطانية الذي وقع فيه الحدث على الانصهار نوع ALK (بما في ذلك EML4-ALK وقائية وطنية-ALK) أو التضخيم الجينات موضع ALK أو MET. أظهرت Kryzotynib فعالية مضادة للورم، بما في ذلك النشاط المضادة للورم cytoreductive هاما في الفئران obcogatunkowych (xenogeneic) زرع الأورام معربا عن البروتينات ALK الانصهار. وكانت Kryzotynibu انتيتومور فعالية تعتمد على الجرعة ويرتبط تثبيط الدوائية من الفسفرة من البروتينات الانصهار ALK (بما في ذلك EML4-ALK وقائية وطنية-ALK)، في الأورامفي الجسم الحي. بعد جرعة فموية واحدة ، يتم امتصاص crizotinib مع تركيزات قصوى في 4-6 ساعات ، وعندما يتم إعطاؤه مرتين يوميًا ، يتم الوصول إلى الحالة المستقرة خلال 15 يومًا. تم تقييم التوافر الحيوي المطلق لل crizotinib في 43 ٪ بعد جرعة فموية واحدة من 250 ملغ. بروتينات البلازما 91٪ مرتبطة. بحثفي المختبر أظهرت أن CYP3A4 / 5 كانت الإنزيمات الرئيسية المشاركة في إزالة التمثيل الغذائي لل crizotinib. وكانت المسارات الأيضية الأساسية بين البشر أكسدة kryzotynibu اكتام حلقة تأكسد وO-نزع الألكلة، مع اقتران لاحقا الخطوات من 2 الأيض O-dealkylated. تي0,5 هو 42 ساعة. 53 ٪ و 2.3 ٪ من الجرعة المعطاة من crizotinib ظهر دون تغيير ، على التوالي ، في البراز والبول.
موانع الاستعمال:
فرط الحساسية لل crizotinib أو إلى أي من السواغات. ضعف الكبد الشديد.
الاحتياطات:
في الدراسات السريرية، وأقل من 1٪ من المرضى الذين أفادوا الناجمة عن تسمم الكبد المخدرات التي تؤدي إلى الوفاة، فضلا عن زيادات مصاحبة في ALT، إلى قيمة أكبر من 3 × ULN (الحد الاعلى للطبيعي)، والبيليروبين الكلي لقيمة أكبر من 2 × ULN دون زيادة نشاط الفوسفاتيز القلوية. كانت الزيادات في المعلمات المختبرية الصف 3 و 4 أعراض بشكل عام وحلها بعد التوقف عن الدواء. ارتفاعات ناقلة الأمين العام تحدث عادة خلال أول شهرين من العلاج. لا ينبغي أن يستخدم الدواء في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي حاد. كن اختبارات وظائف الكبد يقوم تشمل تحديد AST، ALT، ومجموع البيليروبين مرتين في الشهر لأول شهرين من العلاج ثم مرة واحدة في الشهر، وإذا أشار سريريا، مع مطلوب فحص أكثر تواترا في حالة زيادة هذه معلمات الصف 2، 3. وفي التجارب السريرية ، في 1 ٪ من المرضى ، وارتبط استخدام الدواء مع تطور التهاب رئوي حاد ، مهددة للحياة أو مميتة. يجب مراقبة المرضى لأعراض تنفسية تشير إلى التهاب رئوي. إذا كنت تشك في الالتهاب الرئوي ، يجب إيقاف الدواء. ينبغي استبعاد الأسباب الأخرى للالتهاب الرئوي وإيقافها بشكل دائم في المرضى الذين يعانون من الالتهاب الرئوي المرتبط بالعلاج. بالإضافة إلى ذلك ، تمت ملاحظة إطالة فترة QTc ، مما قد يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بتسرع ضربات القلب البطيني (على سبيل المثال ،torsade de pointes) أو الموت المفاجئ. مخاطر إطالة فترة كيو تي قد تكون أعلى في المرضى الذين يتلقون الأدوية المضادة لليصاحب ذلك عدم اتساق نبضات القلب والمرضى الذين يعانون من اضطرابات الكامنة وراء أمراض القلب، بطء القلب، أو بالكهرباء (على سبيل المثال الثانوية إلى الإسهال والقيء.)؛ يجب توخي الحذر عند هؤلاء المرضى وينبغي النظر في استخدام الدواء للرصد الدوري لمراكز القلب والكهارل.إذا استمرت الاضطرابات البصرية أو ينبغي النظر في شدتها ، ينبغي النظر في استشارة طب العيون. لا توجد بيانات حول المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 85 عامًا. هناك بيانات محدودة في المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 65 سنة وما فوق والمرضى الذين يعانون من NSCLC ALK-إيجابية أخرى من غدية (قد يكون فائدة سريرية أصغر في هذه المجموعة الفرعية من المرضى، والتي ينبغي أن تؤخذ بعين الاعتبار قبل اتخاذ قرار بشأن معاملة فردية).
الحمل والرضاعة:
لا تستخدم هذا الدواء أثناء الحمل إلا إذا كانت الحالة السريرية للمرأة تتطلب العلاج. قد يؤذي الجنين عند استخدامه أثناء الحمل. أظهرت الدراسات على الحيوانات سمية تكاثرية. يجب إبلاغ النساء الحوامل أو النساء الحوامل اللاتي يحملن كريزوتينيب والرجال المعالجين الذين يكون حاملوهم حاملاً لديهم مخاطر محتملة على الجنين. من غير المعروف ما إذا كان يتم إفراز كريزوتينيب ومستقلباته في لبن الأم - يجب تجنب الرضاعة الطبيعية أثناء تناول الدواء. ينبغي نصح النساء اللائي يحتملن الإنجاب بعدم الحمل أثناء تناول الدواء. أثناء العلاج ولمدة 90 يومًا على الأقل بعد انتهاء العلاج ، يجب استخدام الطرق المناسبة لمنع الحمل.
الآثار الجانبية:
شائعة جدا: قلة العدلات، قلة الشهية، والاعتلال العصبي، والدوخة، وخلل الذوق، عدم وضوح الرؤية، والتقيؤ والغثيان والإسهال، والإمساك، والتعب، وذمة، وزيادة ALT. المشتركة: نقص الكريات البيض، اللمفاويات، وفقر الدم، نقص فوسفات الدم، بطء القلب والالتهاب الرئوي، واضطرابات المريء، وعسر الهضم، والطفح الجلدي، فترة QT لفترات طويلة على ECG، وزيادة AST، وزيادة الفوسفاتيز القلوية في الدم في الدم. غير شائع: كيس الكلى.
الجرعة:
شفويا. عند تأهيل المرضى للعلاج ، من الضروري إجراء اختبار دقيق وموثوق لـ ALK. يجب إجراء تقييم NSCLC الإيجابي ALK في المختبرات مع خبرة مثبتة في التكنولوجيا المتخصصة التي تستخدم في مثل هذه الدراسات. البالغين: 250 ملغ مرتين يومياً ، يجب أن يستمر العلاج حتى يحدث تطور المرض أو تأثيرات سامة غير مقبولة. بعد التقدم الموضوعي للمرض ، يمكن اعتبار بعض المرضى لإطالة العلاج ولكن لم يثبت أي فائدة إضافية. إذا نسيت عن تناول جرعة ما ، تناول الدواء في أقرب وقت ممكن ، إلا إذا كان لديك أقل من 6 ساعات حتى الجرعة التالية.تعديل الجرعة. اعتمادًا على سلامتك الشخصية وقدرتك على التحمل ، قد تحتاج إلى التوقف عن تناول الدواء و / أو تقليل الجرعة. عند الحاجة إلى تقليل الجرعة ، يجب تقليل الجرعة إلى 200 ملغ مرتين في اليوم. إذا كان من الضروري تقليل الجرعة بشكل أكبر ، يمكن تعديلها إلى 250 مجم مرة في اليوم ، مع الأخذ بعين الاعتبار السلامة الفردية والتحمل. في حالة التفاعلات الضائرة للدم (باستثناء اللمبوبينيا): الدرجة 3 - يجب إيقاف الدواء حتى الدرجة ≤2 ، ثم العودة إلى نفس الجدول الزمني للجرعات ؛ الصف 4 - يجب إيقاف العلاج إلى درجة ≤2، ثم تعود إلى 200 ملغ مرتين في اليوم، في حالة الانتكاس تسمح للحصول على ≤2، ثم تعود إلى 250 ملغ جرعة واحدة يوميا، وقف دائم تكرار الصف الرابع: في حالة السميات غير الدموية: الزيادة في الصف 3 أو 4 ALT أو AST مع زيادة في إجمالي الصف البيليروبين ≤1. - أوقف الدواء حتى يصل إلى ≤1. أو القيمة الأولية ، ثم العودة إلى جرعة 200 ملغ مرتين يوميًا ؛ الارتفاعات في ALT أو AST الصف 2، 3 أو 4 مع زيادة مصاحبة في مجموع البيليروبين الصف 2، 3 أو 4 (في حالة عدم وجود الكوليسترول أو انحلال الدم) - التوقف عن الدواء بشكل دائم. الالتهاب الرئوي من أي درجة (غير مرتبط بتطور NSCLC أو أمراض الرئة الأخرى أو العدوى أو تأثير الحماية) - يوقف الدواء إذا كان مشكوكًا فيه ، ووقفه إذا تم تشخيصه ؛ تمديد QTc للصف 3 - يوقف الدواء إلى الدرجة ≤1 ، ثم يعود إلى 200 ملغ مرتين يومياً ؛ QTc 4 خطوة إطالة - وقف الدواء بشكل دائم. لا توجد توصيات جرعة في المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكبد ، والمرض الكلوي الحاد ونهاية المرحلة ، وكبار السن (لا تتوفر بيانات). في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي خفيف ومعتدل ، لا يوصى بتعديل جرعة البدء. يمكن إعطاء الدواء مع أو بدون طعام. KAPS.لا تسحق أو تذوب أو تفتح.