علاج سرطان الجلد المتقدم (غير قابل للعمل أو النقيلي) عند البالغين.
المقادير:
1 مل من التركيز يحتوي على 5 ملغ ipilimumab؛ يحتوي الدواء على الصوديوم - 0.1 ملمول (2.30 مجم) / مل.
العمل:
عقار مضاد للسرطان. إيبيليموماب مواد التسليح هو نشاط خلايا T التي خصيصا كتل إشارة المثبطة للCTLA-4، مما أدى إلى تنشيط الخلايا T، والانتشار، وزادت تسلل T-الخلية في أورام، مما أدى إلى وفاة الخلايا السرطانية. Ipilimumabu آلية عمل غير مباشرة، عن طريق تعزيز الاستجابة المناعية بوساطة الخلايا اللمفاوية التائية بعد تناوله تتكرر كل 3 أسابيع ipilimumabu. لا يغير التخليص مع مرور الوقت، وهناك الحد الأدنى من نظام تراكم مع عامل تراكم 1.5 أو أقل. يتم الوصول إلى حالة ثابتة من ipilimumab بعد الجرعة الثالثة. متوسط T النهائي0,5 هو 15.4 يومًا. يزداد تخليص ipilimumab مع زيادة وزن الجسم ومع الزيادة في القيمة الأولية لنشاط LDH ؛ ومع ذلك ، لا يلزم إجراء تعديل للجرعة لزيادة نشاط LDH أو وزن الجسم إذا تم إعطاء الدواء بجرعة معبر عنها بالملغم / كجم.
موانع الاستعمال:
فرط الحساسية ل ipilimumab أو إلى أي من السواغات.
الاحتياطات:
لا ينصح شاركت ادارة wemurafenibu ipilimumabu وبسبب خطر من زيادة في الترانساميناسات (ALT أو AST> 5 × ULN - ULN) والبيليروبين (مجموع البيليروبين> 3 × ULN). ارتبط العلاج إيبيليموماب مع الآثار الجانبية للالتهابات الناجمة عن زيادة أو الإفراط في نشاط الجهاز المناعي (المناعي بوساطة آثار جانبية)، والتي يمكن أن تكون خطيرة أو مهددة للحياة، فإنها قد تؤثر على الجهاز الهضمي والكبد والجلد والأعضاء والغدد أو غيرها من الأجهزة. في حالة الآثار السلبية الشديدة المنشأ المناعي قد تحتاج إلى حجب أو التوقف عن الإدارة من ipilimumabu الكلي والعلاج الداعم، بما في ذلك العلاج مع القشرية بجرعات عالية لالوريد، مع أو بدون الأدوية المثبطة للمناعة الأخرى مؤقتا. في المرضى الذين عولجوا مع إيبيليموماب ينبغي رصدها عن العلامات والأعراض التي قد تشير إلى حدوث التهاب القولون منشأ مناعي أو ثقب الجهاز الهضمي (إسهال، زيادة تواتر حركات الأمعاء وآلام في البطن أو دم في البراز، مع أو بدون حمى). يجب تشخيص الإسهال أو التهاب القولون الذي يحدث بعد إعطاء ipilimumab في أقرب وقت ممكن لاستبعاد الأمراض المعدية أو غيرها. تم استخدام Loperamide واستبدال السوائل والكورتيكوستيرويدات الفموية لعلاج الآثار الجانبية المعدية المعوية الأخف. لعلاج الأعراض الشديدة - جرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات عن طريق الوريد (ميثيلبريدنيسولون 2 ميلي غرام لكل كيلوغرام / يوم). يجب فحص المرضى لانثقاب الجهاز الهضمي أو التهاب الصفاق. إن تجربة التجارب السريرية لإدارة الإسهال المقاوم للستيرويدات والتهاب القولون محدودة - إينفليإكسيماب بجرعة 5 مغ / كغ. قبل كل جرعة يجب ipilimumabu ناقلة في الدم والبيلروبين في الدم، والتغيرات في النتائج المعملية يمكن أن تشير إلى وقوع التهاب الكبد المنشأ المناعي. من أجل استبعاد الأسباب الأخرى للتلف الكبد، بما في ذلك نتيجة للعدوى، تطور الورم أو النشاط الدواء يصاحب ذلك، وكذلك لرصد أعراض حتى يتم حلها ينبغي أن يعني AST، ALT والبيليروبين الكلي. تم إجراء خزعات الكبد في المرضى الذين يعانون من تسمم الكبد أصل المناعة أظهرت ملامح التهاب حاد (العدلات، الخلايا الليمفاوية والضامة). في علاج الكبد الحاد لجرعات عالية من الكورتيزون عن طريق الوريد، وموفتيل كبت. يجب مراقبة حالة الجلد بسبب خطر الآثار الجانبية الخطيرة للأصل المناعي. علاج الطفح الجلدي والحكة التي يسببها ipilimumab يعتمد على شدتها.وقد استخدمت مضادات الهيستامين والكورتيكوستيرويدات الفموية لعلاج الآثار الجانبية البسيطة. لعلاج الأعراض الشديدة - جرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات في الوريد. نظرا لخطر المنشأ العصبي المناعي، ودراسة الحالات من المستحيل شرح اعتلال الأعصاب الحركية، وضعف العضلات، أو الاعتلال العصبي الحسي دائم> 4 أيام واستبعاد الأسباب غير التهابية مثل تطور المرض، والالتهابات، متلازمة أيضية والعمل المتزامن. وينبغي إيلاء الاهتمام للأعراض التدريجية لاعتلال الأعصاب الحركية والعلاج المناسب. يجب أن يعامل المرضى وفقا للمبادئ التوجيهية لإدارة الاعتلال العصبي الحسي ويجب أن تبدأ فورا الكورتيكوستيرويد في الوريد. يجب فحص وظيفة الغدة الدرقية قبل البدء بالإعطاء وقبل كل جرعة من ipilimumab. اعتلال صماوي المنشأ المناعية الناجمة عن إيبيليموماب يمكن أن يعبر عن نقص في منطقة ما تحت المهاد، الغدة النخامية، قصور الغدة الكظرية، والغدة الدرقية، والمرضى قد يعانون من أعراض غير محددة والتي قد تشبه الأمراض الأخرى، على سبيل المثال. الانبثاث إلى الدماغ أو أمراض أخرى. الصورة السريرية الأكثر شيوعًا هي الصداع والتعب ، وكذلك الاضطرابات الميدانية البصرية ، والتغيرات في السلوك ، واختلال التوازن بالكهرباء ، وتخفيض الضغط. ينبغي استبعاد أزمة الكظر كسبب لأعراض المريض. الخبرة السريرية لاعتلال الغدد الصماء المرتبطة باستخدام ipilimumab محدودة. إذا علامات أو أعراض الأزمة الكظرية، على سبيل المثال. الجفاف الشديد، وانخفاض ضغط الدم والصدمة، فمن المستحسن في أقرب وقت الكورتيزون عن طريق الوريد، وينبغي تقييم ما إذا كان المريض يعاني من أي تعفن الدم أو عدوى. إذا كانت أعراض قصور الغدة الكظرية موجودة ، لكن المريض ليس في أزمة الكظر ، يجب أخذ المزيد من الفحوصات ، بما في ذلك المختبر والتصوير ، في الاعتبار. يمكن إجراء تقييم الاختبارات المعملية التي تحدد وظيفة أعضاء الغدد الصماء قبل بدء العلاج بالكورتيكوستيرويد. في حالة النتائج غير طبيعية من التصوير من الغدة النخامية أو الاختبارات المعملية تحديد وظيفة الغدد الصماء من الأجهزة، فإنه من المستحسن للعلاج على المدى القصير مع الستيرويدات القشرية بجرعات عالية (على سبيل المثال. ديكساميثازون 4 ملغ كل ساعة 6)، لعلاج التهاب الجهاز. يجب أيضًا تضمين العلاج البديل المناسب بالهرمونات ، والذي قد يكون طويل الأجل. في حالة التهاب القزحية، التهاب القزحية أو التهاب ظاهر الصلبة، إيبيليموماب المتعلقة بالعلاج، والنظر في التطبيق الموضعي من الكورتيزون على شكل قطرات العين. لم يتم تضمين المرضى الذين يعانون من الورم الميلانيني في العين ، الورم الميلانيني المركزي للجهاز العصبي المركزي وانبثاث الدماغ النشطة في التجربة السريرية الرئيسية من ipilimumab. في الدراسات السريرية، لم تدرس المرضى، الذين خدموا في مقابلة مع أمراض المناعة الذاتية (عدا البهاق والتي تسيطر على نحو كاف أوجه القصور الغدد الصماء مثل hypotyroidyzm)، بما في ذلك تلك التي تتطلب العلاج مناعة العام يرجع إلى تشخيص سابقا مع أمراض المناعة الذاتية نشطة أو كعلاج صيانة التالية زرع الأعضاء. قد يؤثر Ipilimumab على العلاج المثبط للمناعة ، مما يؤدي إلى تفاقم المرض الأساسي أو زيادة خطر رفض الزرع. يجب تجنب استخدام ipilimumab في المرضى الذين يعانون من أمراض المناعة الذاتية الشديدة التي يمكن أن يكون فيها تنشيط الجهاز المناعي أكثر تهديدًا للحياة. في المرضى الآخرين الذين لديهم تاريخ من أمراض المناعة الذاتية ، ينبغي استخدام ipilimumab بحذر ، بعد دراسة متأنية لنسبة المخاطر / الفائدة الفردية المحتملة. في حالة حدوث رد فعل قوي ، يجب وقف حقن ipilimumab ووضع العلاج المناسب. قد يتلقى المرضى الذين يعانون من ردود فعل التسريب خفيفة ومعتدلة ipilimumab تحت إشراف دقيق. يمكن اعتبار أدوية خافض للحرارة ومضادات الهيستامين بمثابة تخدير. لم يتم دراسة سلامة وفعالية ipilimumab في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي أو الكبد. في المرضى الذين يعانون من مستويات ناقلة ≥ 5 × ULN أو البيليروبين> 3 × ULN قبل بدء العلاج، وينبغي أن تدار إيبيليموماب بحذر. لم يتم تأسيس سلامة وفعالية الدواء في الأطفال <18. ذ - لا تستخدم.محتوى الصوديوم من إعداد: 0.1 مليمول (2.30 ملغ) من الصوديوم / مل ينبغي النظر للمرضى الذين هم على نظام غذائي مع الملح التي تسيطر عليها.
الحمل والرضاعة:
IgG1 الإنسان تخترق حاجز المشيمة. لا ينصح إيبيليموماب للاستخدام أثناء الحمل ولدى النساء في سن الإنجاب إمكانية عدم استخدام وسائل منع الحمل فعالة، ما لم تكن فائدة سريرية تفوق المخاطر المحتملة. ليس من المعروف ما إذا كان يتم إخراج ipilimumab في حليب الأم. اختراق المناعي G الإنسان في الحليب البشري منخفض، والتوافر الحيوي عن طريق الفم المتدنية. ليس من المتوقع أن يكون كان التعرض الإجمالي حديثي الولادة كبير وليس من المتوقع أن تؤثر على الرضاعة الطبيعية حديثي الولادة / طفل. ولكن نظرا لاحتمالات ردود الفعل السلبية في الأطفال الذين يرضعون الثدي، يجب أن يكون القرار إما بوقف الرضاعة أو وقف ipilimumabu، مع الأخذ بعين الاعتبار الاستفادة من الرضاعة الطبيعية للطفل والاستفادة من العلاج للأم.
الآثار الجانبية:
بعد جرعة 3 مغ / كغ. شائعة جدا: قلة الشهية والاسهال والقيء والغثيان والطفح الجلدي، والحكة، والتعب، رد فعل موقع الحقن، والحمى. المشترك: ألم في الورم وفقر الدم واللمفاويات، قصور النخامية، الغدة الدرقية، والجفاف، نقص بوتاسيوم الدم، وحالة محيرة، بالاعتلال العصبي الحسي، والدوخة، والصداع، النعاس، وعدم وضوح الرؤية، وآلام في العين، وانخفاض الضغط، وبيغ، وضيق في التنفس والسعال ونزيف من الجهاز الهضمي، وأمراض التهاب الأمعاء (بما في ذلك الموت)، والإمساك، ومرض الجزر المعدي المريئي، آلام في البطن، وظائف الكبد غير طبيعية، والتهاب الجلد، حمامي، البهاق، الشرى، وثعلبة، تعرق ليلي، وجفاف الجلد، وآلام المفاصل، آلام في العضلات، وآلام في العضلات والعظام، وتشنجات، والهزات، والوهن وتورم، ألم، وزيادة ALT، AST، البيليروبين في الدم، وفقدان الوزن. المألوف: تعفن الدم (بما في ذلك الوفاة)، الصدمة الإنتانية (بما في ذلك الوفاة)، التهاب المسالك البولية، التهاب المسالك التنفسية، متلازمة الأباعد الورمية، وفقر الدم الانحلالي (بما في ذلك الوفاة)، قلة الصفيحات، فرط الحمضات، العدلات، وفرط الحساسية، قصور الغدة الكظرية، فرط نشاط الغدة الدرقية ، قصور الغدد التناسلية، نقص صوديوم الدم، قلاء، نقص فوسفات الدم، متلازمة ورم تحلل، والتغيرات في الحالة النفسية، والاكتئاب، وانخفاض الرغبة الجنسية، وغيلان باريه (بما في ذلك الوفاة) والتهاب السحايا (العقيم)، إغماء، والاعتلال العصبي والأعصاب القحفية، وذمة الدماغ، اعتلال الأعصاب المحيطية، وترنح، ورعاش، رمع عضلي، التلفظ، التهاب القزحية، ونزيف في الجسم الزجاجي، التهاب القزحية، وانخفاض حدة البصر، والإحساس جسم غريب في العين، التهاب الملتحمة، وعدم انتظام ضربات القلب، الرجفان الأذيني، التهاب الأوعية الدموية، اعتلال وعائي (بما في ذلك الموت) ، نقص التروية الطرفية ، انخفاض ضغط الدم الانتصابي ، فشل الجهاز التنفسي وا، متلازمة الضائقة التنفسية الحادة - ARDS (بما في ذلك الوفاة)، تتسرب الرئوية، وذمة رئوية، والالتهاب الرئوي، والتهاب الأنف التحسسي، انثقاب الأمعاء (بما في ذلك الوفاة)، ثقب في القولون (بما في ذلك الوفاة)، وأمراض انثقاب الأمعاء ( بما في ذلك الوفاة)، التهاب الصفاق (بما في ذلك الوفاة)، التهاب المعدة والأمعاء، وانسدادات، التهاب البنكرياس، والأمعاء الدقيقة والقولون وقرحة المعدة والتهاب القولون، التهاب المريء، العلوص، وفشل الكبد (بما في ذلك الوفاة)، والتهاب الكبد، تضخم الكبد، واليرقان، وسام انحلال البشرة (بما في ذلك الوفاة)، التهاب الأوعية الدموية leukoklastyczne، تقشير البشرة، الروماتزمي ألم العضلات، والتهاب المفاصل، والفشل الكلوي (بما في ذلك الوفاة)، التهاب كبيبات الكلى، والحماض الأنبوبي انقطاع الطمث، وفشل العديد من أجهزة الجسم ( بما في ذلك الموت) ، رد فعل التسريب ، زيادة في الكرياتينين في الدم ، زيادة في TSH ، انخفاض في ST الكورتيزول ężenia في الدم، وانخفاض المنمية القشرية الدم، ومستويات الليباز، وزيادة الأميليز الدم، وانخفاض مستويات هرمون تستوستيرون في الدم.آثار جانبية إضافية بعد الجرعات الأخرى (كلاهما 3 مغ / كغ). مع تواتر 4 ٪: أعراض تشبه أعراض الانفلونزا ، وزيادة الفوسفاتيز القلوية في الدم.مع تواتر <1٪ متلازمة podrażnieniowo - الإطارات (حالة سحائية)، التهاب عضلة القلب، انصباب التامور، القلب، التهاب الكبد المناعي الذاتي، حمامى متعددة الأشكال، حمامي عقدية، والتغيرات في لون الشعر، التهاب الكلية المناعة الذاتية، والتهاب البنكرياس الذاتية، مثل أعراض الوهن العضلي الوبيل، والضعف العضلات، والتهاب الغدة الدرقية المناعة الذاتية، فرط نشاط الغدة النخامية، قصور الغدة الكظرية الثانوي، قصور جارات الدرق، الدرقية، متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية، التهاب الغشاء المخاطي، التهاب الصفاق المعدية، التهاب ظاهر الصلبة، التهاب الجفن، تورم في العين، التهاب الصلبة، التهاب الشرايين الزمني، أعراض زاد رينو، التهاب المستقيم، erythrodysesthesia أخمصي الراحي، والأكزيما، والصدفية، ومتلازمة الافراج خلوى، الساركويد، بيلة دموية، بروتينية، GGT، وانخفاض هرمون تنشيط الغدة الدرقية (TSH) في الدم، مما يقلل من تركيز موجهة الغدد التناسلية في الدم، وانخفاض هرمون الغدة الدرقية، وهو تقرير إيجابي من الأجسام المضادة للنواة، ومستوى غير طبيعي البرولاكتين في الدم، نقص كلس الدم، نقص الكريات البيض، كثرة الحمر، اللمفاويات، التهاب العضلات، التهاب العضل بصري neurosensoryczny التهاب العضلات السمع واعتلال الأعصاب الذاتية للانفصال (التهاب الدماغ).
الجرعة:
عن طريق الوريد ، ضخ. البالغون: 3 مغ / كغ كل 3 أسابيع ، يتم إعطاء 4 جرعات. وينبغي أن يشمل المرضى كامل من التحريض (4 جرعات) عندما تحمل العلاج، بغض النظر عن ظهور آفات جديدة أو توسيع الآفات الموجودة. وينبغي إجراء تقييم استجابة الورم إلا بعد الانتهاء من العلاج الاستقراء. قد تتطلب معالجة الآثار السلبية المنشأ المناعي تعليق الجرعة أو التوقف عن العلاج وإيبيليموماب تشمل الإدارة العامة للجرعات عالية من الستيروئيدات القشرية. في بعض الحالات ، يمكن اعتبار مناعة أخرى. لا ينصح تخفيض الجرعة من ipilimumab.التوقف التام عن ipilimumab: الصف 3 أو 4 الإسهال أو التهاب الأمعاء ؛ AST أو ALT> 8 × ULN (الحد الاعلى للطبيعي) أو البيليروبين الكلي> 5 × ULN. الصف 4 أو الصف 3 حكة. اعتلال الأعصاب الحركي أو الحسي من الدرجة 3 أو 4 ؛ أجهزة الجسم الأخرى (مثل التهاب الكلية، والالتهاب الرئوي، والتهاب البنكرياس، التهاب عضلة القلب غير المعدية) -. ≥ أصل ردود الفعل المناعية للدرجة 3 (المرضى الشديد، أي الصف 3 أو 4 اعتلال صماوي تسيطر العلاج الهرموني الاستبدال يمكن مواصلة معالجة ) ≥ محصنة بوساطة اضطرابات العين لا تستجيب للعلاج الموضعي للمناعة، الصف 2.تثبيط إدارة ipilimumabالإسهال أو التهاب القولون المعتدل الذي إما لا يمكن السيطرة عليها والعلاجي أو المزمن (5-7 أيام) أو تحويلها. زيادة الألانين متواضع (AST أو ALT> 5 إلى ≤ 8 × ULN) أو البيليروبين الكلي (> 3 إلى ≤ 5 × ULN)؛ معتدلة أو حادة (الصف 3)، طفح جلدي أو للجسم بالكامل / حكة، بغض النظر عن المسببات لها. آثار جانبية خطيرة على الغدد الصماء، على سبيل المثال النخامية أو الغدة الدرقية، والتي لا تسيطر عليها بشكل كاف مع العلاج بالهرمونات البديلة أو علاج المناعة بجرعات عالية؛ متوسطة (الصف 2) غامضة في التشخيص الاعتلال العصبي الحركي، وضعف العضلات والاعتلال العصبي الحسي (استمرت أكثر من 4 أيام)؛ غيرها من الآثار الجانبية المعتدلة. في حالة ما ذكر أعلاه ردود الفعل السلبية: 1. الجرعة لوقف انخفاض شدة رد فعل سلبي على درجة 1 أو 0 (أو العودة إلى خط الأساس). 2. إذا هدأت سمية، والعودة إلى الجرعات (. الوقت لتقديم كل جرعة أربعة أو ما يصل إلى 16 أسابيع بعد الجرعة الأولى، أيهما يأتي أولا)؛ حيث استمرت سمية، ووقف الجرعة حتى حل سمية، ومن ثم العودة إلى الجرعات (الساعة لتوفير كل جرعة أربعة أو ما يصل إلى 16 أسابيع بعد الجرعة الأولى، أيهما يأتي أولا)؛ 4. إيبيليموماب أوقفت إذا كانت شدة سمية تنخفض إلى الصف 1 أو 0 (أو العودة إلى خط الأساس).مجموعات خاصة من المرضى. استنادا إلى نتائج الدراسات الدوائية السكانية ، لا يلزم تعديل الجرعة الخاصة في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي خفيف أو معتدل أو في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي معتدل. ليست هناك حاجة لضبط الجرعة عند كبار السن.طريقة الادارةالمدة الموصى بها للتسريب هي 90 دقيقة. يمكن إعطاء الدواء عن طريق الوريد دون تخفيف أو بعد التخفيف إلى تركيز 1-4 مجم / مل 0.9٪ محلول كلوريد الصوديوم للحقن أو الجلوكوز 5٪ للحقن. لا تعطي الحقن في الوريد أو الحقن السريع.