مؤشر المخدرات

يشار إلى الدواء في حيد من المرضى البالغين الذين يعانون من سرطان الجلد النقيلي أو النقيلي تظهر طفرة BRAF V600.

1 جدول يحتوي على 240 ملغ من vemurafenib (copcesipitate من vemurafenib و hypromellose acetate سكسينات).

دواء مضاد للسرطان ، مثبط بروتين كيناز. Vemurafenib هو مثبط جزيء صغير من كيناز سيرين / ثريونين BRAF. طفرات الجينات BRAF لكودون 600 (فالين) تسبب تفعيل التأسيسي للبروتينات BRAF، والتي يمكن أن تؤدي إلى تكاثر الخلايا في غياب عوامل النمو اللازمة لظروف طبيعية. يمكن أن يثبط Vemurafenib بشدة كينازات BRAF مع مسيرات تنشيط codon 600. التوافر الحيوي المطلق للإعداد غير معروف. يتم استيعاب Vemurafenib تدار مرتين في اليوم بجرعة 960 ملغ مع متوسط ​​الوقت T._ماكس ما يقرب من 4 ساعات ، يظهر Vemurafenib تقلب كبير من المعلمات بين المرضى. يحدث تراكم العقاقير عندما يتم تعاطيه مرارًا مرتين يوميًا. الغذاء (وجبة غنية بالدهون) يزيد من التوافر الحيوي النسبي لجرعة واحدة 960 مجم. تأثير الطعام على التعرض المستمر للدولة غير معروف. يمكن أن يؤدي تناول الدواء المستمر على معدة فارغة إلى انخفاض كبير في التعرض المستمر للدولة مقارنة بتناول الدواء مع الوجبة أو بعدها بقليل. تناول العرضي من المخدرات على معدة فارغة لتأثير محدود على التعرض الثابت. قد يختلف التعرض للعقار حسب التركيب والحجم ودرجة الحموضة في السائل في القناة الهضمية ، وكذلك شدة التمعج ووقت المرور والتركيب الصفراوي. في حالة الاستقرار ، يكون معدل التعرض ل vemurafenib في البلازما ثابتًا على فترات 24 ساعة بين الجرعات. الدواء مرتبط بشدة ببروتينات البلازما (أكثر من 99٪). في الظروففي المختبر الانزيم الرئيسي المسؤول عن عملية التمثيل الغذائي لل vemurafenib هو CYP3A4. في البشر ، كما تم الكشف عن الأيضات مترافق (الجلوكورونيد و glycolysis). كان المركب الرئيسي هو المركب الرئيسي (95٪) الموجود في البلازما. يقدر تي_0,5 vemurafenib هو 51.6 ساعة (المدى 29.8-119.5 ساعة). تفرز معظم مشتقات vemurafenib (94٪) في البراز و <1٪ في البول. في الظروففي المختبر vemurafenib هو الركيزة والمثبط من P-gp.

فرط الحساسية للمادة الفعالة أو لأي من السواغات.

قبل البدء في العلاج مع vemurafenib ، تأكد من حدوث الطفرات BRAF V600 في الخلايا السرطانية للمريض عن طريق اختبار التحقق من صحتها. لم تثبت فعالية وسلامة الدواء لدى مرضى السرطان الذين لديهم طفرات نادرة من نوع BRAF V600 E غير BRAF V600E و V600K. لا ينبغي أن يستخدم Vemurafenib في المرضى الذين يعانون من سرطان الجلد BRAF- ناقصة. المرضى الذين يصابون رد فعل فرط الحساسية الشديدة أو ردود فعل جلدية خطيرة (متلازمة ستيفن جونسون، سمية البشرة انحلال، ثوب) يجب في نهاية المطاف تنتهي wemurafenibem العلاج. لا ينصح لعلاج المرضى الذين يعانون من wemurafenibem المستحيل للتعويض عن حالات الشذوذ بالكهرباء (بما في ذلك اضطرابات تركيزات المغنيسيوم)، ومتلازمة كيو تي طويلة أو في المرضى الذين يتناولون العقاقير المعروفة لإطالة فترة QT. قبل البدء في العلاج مع vemurafenib ، بعد شهر واحد من العلاج وبعد تغيير الجرعة ، يجب إجراء ذلك في جميع مرضى تخطيط القلب والتحقق من تركيز المنحلات بالكهرباء (بما في ذلك المغنيسيوم). مزيد من الملاحظة ، كل شهر لأول 3 أشهر من العلاج وبعد ذلك كل 3 أشهر أو أكثر ، إذا كان محددا سريريا ، فمن المستحسن على وجه الخصوص للمرضى الذين يعانون من اعتلال كبدي معتدل إلى شديد. لا ينصح ببدء العلاج مع vemurafenib في المرضى الذين يعانون من فترة QTc فوق 500 مللي ثانية. إذا أثناء العلاج يتجاوز فترة QT 500 ميللي ثانية، يجب أن توقف العلاج wemurafenibem إعادة تنظيم تشوهات بالكهرباء (بما في ذلك المغنيسيوم) وتحقق من عوامل الخطر القلبية لQT إطالة (على سبيل المثال.. فشل القلب الاحتقاني، bradyarrhythmias). إذا كان الفاصل الزمني QTc أقل من 500 مللي ثانية ، يجب استئناف العلاج بجرعة أقل ، كما هو موضح في حقل "الجرعة".يوصى بوقف المعالجة باستخدام vemurafenib إذا كانت فترة QTc أكبر من 500 ms في نفس الوقت وزادت بأكثر من 60 ms مقارنة بقيم ما قبل المعالجة. أثناء العلاج ، يجب مراقبة المرضى بشكل روتيني لتفاعلات العين (التهاب العنبية ، التهاب القزحية وانسداد الوريد الشبكي). بسبب خطر سرطان الخلايا الحرشفية (cuSCC) ، فمن المستحسن أن يتم تقييم جميع الأمراض الجلدية ورصدها بشكل روتيني أثناء العلاج قبل بدء العلاج. يجب إزالة جميع الآفات الجلدية المشتبه بها ، يجب أن تخضع المواد لتقييم الأمراض الجلدية ويجب أن يتم العلاج وفقا لمعايير السلوك المحلية. كل شهر خلال فترة العلاج وحتى 6 أشهر بعد الانتهاء ، يجب فحص المريض للكشف عن cuSCC. ينصح المرضى الذين يطورون cuSCC بمواصلة العلاج دون تعديل جرعة vemurafenib. يجب مراقبة المرضى لمدة 6 أشهر بعد التوقف عن العلاج مع vemurafenib أو حتى بدء علاج آخر مضاد للسرطان. ينبغي توجيه المرضى لإبلاغ طبيبهم عن أي آفات جلدية. كانت هناك تقارير عن سرطان الخلايا الحرشفية في مكان غير cuSCC في المرضى الذين يتلقون vemurafenib. يجب أن يخضع المرضى لفحص الرأس والعنق ، بما في ذلك على الأقل تقييم بصري للغشاء المخاطي للفم وجسوة ​​العقد الليمفاوية ، قبل العلاج وكل 3 أشهر أثناء العلاج. بالإضافة إلى ذلك ، يجب على المرضى الخضوع لفحص CT للصدر قبل بدء العلاج وكل 6 أشهر أثناء العلاج. قبل وبعد العلاج ، أو عندما يكون هناك مؤشرات سريرية لهذا ، فمن المستحسن إجراء الفحص والفحص من أعضاء الحوض (في النساء). بعد التوقف عن العلاج مع vemurafenib ، يجب مراقبة المريض من أجل تطوير غير cuSCC لمدة تصل إلى 6 أشهر أو حتى يبدأ العلاج المضاد للسرطان. في حالة نتائج الاختبارات غير الطبيعية ، اتبع الممارسة السريرية. نظرًا لخطر الإصابة بآفات سرطان الجلد الأولية الجديدة ، يجب إجراء الرصد للكشف عن الآفات الجلدية كما هو موضح أعلاه بالنسبة إلى cuSCC. شملت إدارة آفات سرطان الجلد الأولية الجديدة استئصال الآفة ، وواصل المرضى العلاج دون تعديل الجرعة. Wemurafenib يمكن أن يسبب تطور سرطان المرتبطة الطفرات في RAS - يجب تقييم بعناية wemurafenibu المخاطر والمنافع قبل استخدامها في المرضى الذين يعانون موجودة من قبل أو تتعايش السرطان المرتبطة الطفرات في RAS. تم الإبلاغ عن المرضى الذين يستخدمون vemurafenib مع التهاب البنكرياس - يجب إجراء تشخيص سريع لألم البطن مع سبب غير واضح (بما في ذلك نشاط الأميليز والليباز) ؛ يحتاج المرضى الذين يتلقون العلاج مع vemurafenib بعد حدوث التهاب البنكرياس إلى مراقبة دقيقة. بسبب خطر وقوع أضرار في الكبد (بما في ذلك تلف الكبد الحاد) قبل بدء العلاج وكل شهر خلال فترة العلاج، أو على نحو أكثر تواترا إذا أشار سريريا يجب فحص انزيمات الكبد (الترانساميناسات والفوسفاتيز القلوية) والبيليروبين. في حالة حدوث نتائج غير طبيعية ، يجب تقليل الجرعة أو التوقف مؤقتًا عن العلاج أو إنهاء العلاج بشكل دائم. يمكن ملاحظة المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي معتدل بسبب النقائل لهذا العضو دون تصاحب hyperbilirubinemia وفقا لتوصيات عامة. تتوفر بيانات محدودة لاستخدام المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي معتدل إلى شديد (قد يحدث التعرض الزائد) - من الضروري إجراء مراقبة قريبة ، خاصة بعد الأسابيع القليلة الأولى من العلاج ، لأنه على المدى الأطول (عدة أسابيع) ، تراكم المخدرات. بالإضافة إلى ذلك ، كل شهر لأول 3 أشهر يجب على المرضى الخضوع لفحص تخطيط القلب. يجب استخدام Vemurafenib بحذر في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي حاد. يجب مراقبة المرضى بعناية. ويرجع ذلك إلى حدوث فرط الحساسية للضوء جميع المرضى ينبغي نصح لتجنب التعرض لأشعة الشمس خلال wemurafenibem العلاج (ينبغي أن المرضى ارتداء ملابس واقية واستخدام واقية من الشمس واسعة الطيف UVA / UVB حماية ومرهم الشفة مع عامل الحماية من الشمس ≥30 عند البقاء خارج). إذا كنت تعاني من فرط الحساسية لضوء المرحلة 2.(عدم التسامح) أو أعلى ، فمن المستحسن تعديل جرعة الدواء. Wemurafenib قد يزيد من التعرض للبلازما للأدوية استقلاب المقام الأول من قبل CYP1A2 وتقليل التعرض البلازما من المخدرات تمثيله في المقام الأول CYP3A4 بما في ذلك وسائل منع الحمل عن طريق الفم - قبل استخدامه مع wemurafenibem النظر في تعديل جرعة هذه الأدوية على أساس نافذة على العلاجي. يجب توخي الحذر والنظر في إجراء مراقبة إضافية للـ INR عند إعطاء vemurafenib و Warfarin بشكل متزامن. قد يؤثر المعلمات الدوائية المخدرات wemurafenibu التي تمنع أو التأثير على P-بروتين سكري (مثل فيراباميل، كلاريثروميسين، السيكلوسبورين، ريتونافير، كينيدين، dronedarone اميودارون، يتراكونازول، ranolazine). إذا كان ذلك ممكنا، تجنب يصاحب ذلك من استخدام محرضات قوية من P-بروتين سكري، اقتران غلوكوروني، CYP3A4 (على سبيل المثال الريفامبيسين، ريفابيتين، كاربامازيبين، فينيتوين، ونبتة سانت جون.) - النظر في استخدام الأدوية، مع القدرة على إحداث أقل. لا ينصح بالاشتراك في إدارة ipilimumab و vemurafenib. عدم وجود بيانات على سلامة وفعالية wemurafenibu في الأطفال والمراهقين (تحت 18 عاما). لا توجد بيانات حول السلامة والفعالية في الموضوعات غير القوقازية.

لا توجد بيانات عن استخدام vemurafenib في النساء الحوامل. Wemurafenibu لا ينبغي أن تستخدم في النساء الحوامل ما لم صالح المرجح للأم تفوق المخاطر على الجنين. يجب على النساء اللاتي لديهن إمكانية الحمل أن يستخدمن وسائل منع الحمل الفعالة أثناء العلاج ولمدة 6 أشهر على الأقل بعد ذلك. قد يقلل Vemurafenib من فعالية وسائل منع الحمل الهرمونية. ليس من المعروف ما إذا كان يتم إفراز الفيتامينات في الحليب البشري. يجب أن تقرر التوقف عن الرضاعة الطبيعية أو وقف wemurafenibem العلاج، مع الأخذ بعين الاعتبار الاستفادة من الرضاعة الطبيعية للطفل والاستفادة من العلاج للمرأة.

حدث cuSCC (تردد حوالي 20٪ من متوسط ​​الوقت اللازم لبدء الأسابيع 7-8 الأولى، في ما يقرب من 33٪ من المرضى الذين عانوا تطوير cuSCC التركيز أكثر من واحد من السرطان مع متوسط ​​الوقت بين أحداث 6 - الخلية الحرشفية سرطان: في كثير من الأحيان. أسابيع.)، وانخفاض الشهية، والصداع، وخلل الذوق والسعال والإسهال والقيء والغثيان، والإمساك، وتفاعلات فرط الحساسية، التقرن الشعاعي، والطفح الجلدي، البقعي الطفح الجلدي، وحطاطية طفح، حكة، فرط، حمامي، وثعلبة، وجفاف الجلد، حروق الشمس، وآلام المفاصل، وآلام في العضلات، وآلام في الأطراف، وألم في العضلات والعظام وآلام الظهر، والتعب، والحمى، وذمة الطرفية، وزيادة GGT. المشترك: التهاب الجريبات، وسرطان الخلايا القاعدية، جديدة تركز perwotne سرطان الجلد، الكهربائية العصب القحفي السابع، والدوخة، والتهاب القزحية التهاب السبلة الشحمية متلازمة erythrodysaesthesia الراحي مستو (بما في ذلك حمامي عقدية)، التقرن الشعري، والتهاب المفاصل، وزيادة alanine aminotransferase ، الفوسفاتيز القلوية ، البيليروبين ، وفقدان الوزن ، إطالة كيو تي. من غير المألوف: غير cuSCC (الخلايا الحرشفية في موقع مختلف من الجلد)، واعتلال الأعصاب المحيطية، في شبكية العين انسداد الوريد، التهاب الأوعية الدموية، التهاب البنكرياس، وإصابة الكبد وسام البشرة انحلال، ستيفنز جونسون متلازمة، وانخفاض في نشاط الألانين اسبارتاتي. نادر سرطان الدم المزمن وحيدي نقوي (ينظر تاريخيا في سرطان الدم المزمن وحيدي نقوي مع متحولة تلك السلطات)، رد فعل المخدرات التي يسببها مع فرط الحمضات والأعراض الجهازية (ثوب). قد يسبب الدواء تطور السرطان المصاحب لطفرة RAS.

ينبغي البدء Wemurafenibem العلاج ويشرف عليها طبيب متخصص مؤهل من ذوي الخبرة في استخدام الأدوية المضادة للسرطان. عن طريق الفم: الجرعة الموصى بها هي 960 مجم (4 حبة) مرتين يومياً (أي ما يعادل جرعة يومية 1920 مجم). ويمكن أن تؤخذ مع او بدون الطعام، ولكن يجب تجنب كلا من اصل جرعات يومية على معدة فارغة. يجب مواصلة العلاج مع vemurafenib حتى تطور الورم أو سمية غير مقبولة. إذا نسيت عن تناول جرعة ، يمكنك تناولها قبل 4 ساعات من موعدها التالي للحفاظ على جدول مواعيدك مرتين يوميًا. لا تأخذ كل من الجرعات في نفس الوقت.إذا حدث القيء بعد إعطاء vemurafenib ، يجب على المريض عدم أخذ جرعة إضافية - يجب أن يستمر العلاج دون تعديل.تعديل الجرعة. إذا لم يوصى بتعديل الجرعة ، فإن ضبط الجرعة لكل جرعة أقل من 480 مجم 2 مرات في اليوم.تعديل الجرعة بناءً على درجة التفاعلات الضائرة (CTC-AE). الصف 1 أو الصف 2 (المسموح بها): استمرار الدواء بجرعة 960 ملغ 2 مرات في اليوم. اﻟﺼﻒ اﻟﺜﺎﻥﻲ (ﻏﻴﺮ ﻣﻮﺛﻮﻗﺔ) أو اﻟﺼﻒ اﻟﺜﺎﻟﺚ: اﻟ�?ﻮاﺝﺪ اﻷول ﻷي ﺕﻔﺎﻋﻞ ﺱﻠﺒﻲ ﻣﻦ اﻟﺼﻒ اﻟﺜﺎﻥﻲ أو اﻟﺜﺎﻟﺚ - اﺱ�?ﺠﺎب اﻟﻤﻌﺎﻟﺠﺔ ﺣ�?ﻰ ﺕﺨﻔﻒ اﻷﻋﺮاض إﻟﻰ اﻟﺼﻒ -1-1. إعادة العلاج في 720 ملغ مرتين يومياً (أو 480 ملغ مرتين يومياً إذا كانت الجرعة قد تم تخفيضها بالفعل) ؛ التكرار الثاني لأي تفاعل أو استمرار سلبي من الدرجة الثانية أو الثالثة بعد التوقف عن المعالجة - يوقف العلاج حتى تخفيف الأعراض إلى الدرجة 0-1 ؛ إعادة تشغيل 480 مجم مرتين يومياً (أو التوقف عن العلاج إذا كانت الجرعة قد انخفضت بالفعل إلى 480 مجم مرتين يومياً) ؛ التواجد الثالث لأي تفاعل سلبي من الدرجة الثانية أو الثالثة أو استمراره بعد تخفيض الجرعة الثانية - إنهاء العلاج. الصف الرابع: التواجد الأول لأي تفاعل سلبي من الدرجة الرابعة - التوقف عن العلاج أو التوقف عن معالجة vemurafenib للحصول على تخفيف الأعراض إلى الدرجة 0-1 ؛ إعادة تشغيل 480 مجم مرتين يومياً (أو التوقف عن العلاج إذا كانت الجرعة قد انخفضت بالفعل إلى 480 مجم مرتين يومياً) ؛ التكرار الثاني لأي تفاعل أو استمرار سلبي من الدرجة الرابعة بعد العلاج الأول - تقليل الجرعة.تعديل الجرعة على أساس إطالة كيو تي. QTc> 500 مللي ثانية قبل العلاج - لا ينصح بأي علاج. QTc> 500 مللي ثانية وفي نفس الوقت زادت فترة QTc بأكثر من 60 مللي ثانية مقارنة بقيم ما قبل المعالجة - معالجة النهاية. الزيادة الأولى لـ QTc> 500 مللي ثانية أثناء المعالجة وفترة QTc زادت بأكثر من 60 مللي ثانية مقارنة بقيم ما قبل المعالجة - توقف المعالجة مؤقتًا حتى QTc أقل من 500 مللي ثانية ؛ إعادة العلاج في 720 ملغ مرتين في اليوم (أو 480 ملغ مرتين يوميا إذا كانت الجرعة قد انخفضت بالفعل). حدوث ثاني QTc> 500 مللي ثانية أثناء المعالجة وزيادة فترة QTc بأقل من 60 مللي ثانية مقارنة بقيم ما قبل المعالجة - إيقاف المعالجة مؤقتًا حتى تقليل QTc إلى أقل من 500 مللي ثانية ؛ يستأنف الإعطاء عند 480 ملغ مرتين يومياً (أو يتوقف عن العلاج إذا كانت الجرعة قد انخفضت بالفعل إلى 480 مجم مرتين يومياً). الزيادة الثالثة ل QTc> 500 مللي ثانية أثناء المعالجة وفترة QTc زادت بمقدار أقل من 60 مللي ثانية مقارنة بقيم ما قبل المعالجة - إنهاء المعالجة. إذا كان المريض يطور سرطان الخلايا الحرشفية (cuSCC) ، فمن المستحسن مواصلة العلاج دون تعديل جرعة من vemurafenib. المرضى كبار السن (أكثر من 65 سنة) لا يحتاجون إلى تعديل الجرعة.
الجدول. يجب ابتلاعها بالكامل ، وغسلها بالماء. لا تمضغها أو تسحقها.